דרך חדשה לסנתז מספר רב של תרכובות מאקרוציקליות

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As empresas farmacêuticas geralmente usam triagem de alto rendimento para determinar um candidato a medicamento. Envolve testar um grande número de compostos químicos para ver qual se ligará a uma proteína que tem como alvo a doença que eles querem tratar.

Na maioria dos casos, a triagem de compostos clássicos de pequenas moléculas não pode identificar candidatos a medicamentos uma vez que não contêm um composto que se ligue suficientemente forte ao alvo.

A solução está nos ‘macrociclos’, uma classe emergente de moléculas que provaram ser ideais para alvos de ligação difícil. No entanto, o problema é que as bibliotecas de macrociclos atuais contêm apenas menos de 10.000 compostos. Isso limita a chance de encontrar candidatos a drogas que possam se ligar a um determinado alvo da doença.

Os cientistas da EPFL descobriram uma maneira de sintetizar um grande número de compostos macrocíclicos. Isso pode aumentar significativamente os tamanhos das bibliotecas disponíveis.

A nova abordagem envolve a combinação de um grande número ‘m’ de diferentes andaimes macrocíclicos com uma miríade de ‘n’ fragmentos químicos para gerar ‘m×n’ de diferentes compostos macrocíclicos.

Professor Christian Heinis da Escola de Ciências Básicas da EPFL disse, “Por exemplo, geramos uma biblioteca de 19.968 macrociclos reagindo 192 macrociclos com 104 fragmentos de ácido.”

Os cientistas realizaram as reações com o Biomolecular Screening Facility da EPFL em transferências de reagentes mediadas por ondas acústicas extremamente rápidas em quantidades minúsculas de 40 nanolitros. Em apenas meio dia, a biblioteca de 19.968 moléculas macrocíclicas foi montada graças à miniaturização e velocidade rápida.

Para testar o método, o Ph.D. O estudante líder do projeto, Sevan Habeshian, usou-o para desenvolver inibidores nanomolares contra a trombina e a interação proteína-proteína MDM2:p53, alvos de drogas para derrames e câncer. Os cientistas então obtiveram uma estrutura de raios-X do inibidor de trombina enquanto ele se ligava à proteína.

Habeshian disse, “A análise estrutural validou a abordagem de triagem de compostos contendo núcleos macrocíclicos e fragmentos químicos ligados lateralmente. as empresas farmacêuticas estão lutando para gerar medicamentos baseados em pequenas moléculas clássicas. Dado o pequeno tamanho e a superfície polar limitada dos compostos macrocíclicos, eles têm uma grande chance de passar pelas membranas celulares, o que significa que podem ser usados ​​para desenvolver drogas para alvos intracelulares ou mesmo drogas que são tomadas por via oral.”

הפניה ליומן:

    1. Sevan Habeshian, Manuel Leonardo Merz, et al. Síntese e ensaio direto de grandes diversidades de macrociclos por modificação combinatória de estágio avançado em escala picomole. Nature Communications 13, número do artigo: 3823 (02 de julho de 2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31428-8

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