ML-SA1 aumenta o tráfego e reduz o armazenamento de lisossomos

Novas descobertas de biólogos celulares da Universidade de Michigan podem oferecer uma nova maneira de tratar distúrbios metabólicos hereditários raros, bem como doenças neurodegenerativas mais comuns, como Parkinson. As descobertas sugerem que o uso de ML-SA1 como uma droga potencial pode aumentar a eliminação de resíduos celulares, aumentando a velocidade do tráfico e reduzindo o armazenamento de lisossomos.

Um biólogo celular da Universidade de Michigan e seus colegas identificaram uma droga potencial que acelera a remoção de lixo do centro de reciclagem da célula, o lisossomo.

A descoberta sugere uma nova maneira de tratar distúrbios metabólicos hereditários raros, como a doença de Niemann-Pick e a mucolipidose tipo IV, bem como doenças neurodegenerativas mais comuns, como Alzheimer e Parkinson, disse Haoxing Xu, que liderou um estudo da UM equipe que relatou suas descobertas em 13 de março no jornal on-line multidisciplinar .

“As implicações são de longo alcance”, disse Xu, assistente professor de biologia molecular, celular e do desenvolvimento. “Introduzimos um novo conceito – uma droga potencial para aumentar a eliminação de resíduos celulares – que pode ter um grande impacto na medicina.”

Xu advertiu, no entanto, que os estudos estão no estágio inicial de pesquisa básica. Qualquer droga que possa resultar da pesquisa está a anos de distância.

Nas celas, como nas cidades, descartar o lixo e reciclar tudo o que pode ser reaproveitado é um serviço essencial. Tanto na cidade quanto na célula, problemas de saúde podem surgir quando o processo falha.

Dentro dos trilhões de células que compõem o corpo humano, o trabalho de cortar e transportar células desgastadas componentes cai para os lisossomos. Os lisossomos – existem várias centenas deles em cada célula – usam uma variedade de enzimas digestivas para desmontar proteínas usadas, materiais gordurosos chamados lipídios e pedaços descartados de membrana celular, entre outras coisas.

Uma vez que esses materiais são reduzidos a blocos de construção biológicos básicos, a carga é enviada para fora do lisossomo para ser remontada em outro lugar em novos componentes celulares.

O fluxo constante dos materiais através e do lisossomo, chamado de tráfico vesicular, é essencial para a saúde da célula e de todo o organismo. Se o tráfico desacelerar ou parar, o resultado é um tipo de constipação lisossomal que pode causar ou contribuir para uma variedade de doenças, incluindo um grupo de distúrbios metabólicos hereditários chamados doenças de armazenamento de lipídios. Niemann-Pick é um deles.

Em estudos anteriores, Xu e seus colegas mostraram que o funcionamento adequado do lisossomo depende, em parte, do fluxo oportuno de íons de cálcio através de poros minúsculos na superfície do lisossomo membrana chamada canais de cálcio.

Se os canais de cálcio ficarem bloqueados, o tráfego ao longo do lisossomo é interrompido e cargas de carga se acumulam em níveis insalubres, inchando o lisossomo várias vezes seu tamanho normal.

Xu e seus colegas determinaram anteriormente que uma proteína chamada TRPML1 serve como canal de cálcio nos lisossomos e que um lipídio conhecido como PI(3,5)P2 abre e fecha as portas do canal. Mutações humanas no gene responsável por fazer TRPML1 causam uma redução de 50 a 90 por cento na atividade do canal de cálcio. no lisossomo, Xu e seus colegas mostram que a liberação de cálcio mediada por TRPML1 é drasticamente reduzida em células da doença de Niemann-Pick e mucolipidose Tipo IV.

Mais importante, eles identificam uma pequena molécula sintética, ML-SA1 , que imita o lipídio PI(3,5)P2 e pode ativar os canais de cálcio do lisossomo, abrindo as comportas e restaurando o fluxo de íons de cálcio para fora.

Quando o ML-SA1 foi introduzido no células de camundongo e células humanas Niemann-Pick Tipo C doadas por pacientes, o aumento do fluxo através dos canais de cálcio do lisossomo foi suficiente para acelerar o tráfego e reduzir o armazenamento de lisossomos.

Xu e seus colegas acreditam que pode ser possível usar ML-SA1 como uma droga para ativar o lisossomo de cálcio m e restaurar a função normal do lisossomo em doenças de armazenamento de lipídios como Niemann-Pick. A mesma abordagem também pode ser usada para tratar a doença de Alzheimer e Parkinson, doenças neurodegenerativas que envolvem defeitos no tráfico de lisossomos.

Esses estudos também podem fornecer insights sobre o processo de envelhecimento, que envolve o declínio muito lento na capacidade dos lisossomos de cortar e reciclar partes celulares desgastadas.

“A ideia é que, para doenças de armazenamento lisossômico, doenças neurodegenerativas e envelhecimento, todas são causadas ou agravadas pelo tráfego muito reduzido ou lento no centro de reciclagem de celular”, disse Xu.

Próximo passo? Os pesquisadores esperam administrar ML-SA1 a camundongos Niemann-Pick e mucolipidose Tipo IV para determinar se a molécula alivia os sintomas.

Na doença de Niemann-Pick, quantidades prejudiciais de lipídios se acumulam no baço, fígado, pulmões, medula óssea e cérebro. A doença tem quatro tipos relacionados. O tipo A, o mais grave, ocorre na primeira infância e é caracterizado por fígado e baço aumentados, linfonodos inchados e danos cerebrais profundos aos 6 meses de idade. Crianças com este tipo raramente vivem além dos 18 meses. Atualmente, não há cura para a doença de Niemann-Pick.

Referência: “Distúrbios de armazenamento de lipídios bloqueiam o tráfego lisossômico inibindo um canal TRP e a liberação de cálcio lisossômico” por Dongbiao Shen, Xiang Wang, Xinran Li , Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble, Xian-ping Dong, Ting Yu, Andrew P. Lieberman, Hollis D. Showalter e Haoxing Xu, 13 de março de 2012, Nature Communications.DOI: 10.1038/ncomms1735

O O primeiro autor do artigo da Nature Communications é Dongbiao Shen, um estudante de pós-graduação assistente de pesquisa no Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento da UM.

Outros autores, além de Xu, são Xiang Wang , Xinran Li, Xiaoli Zhang, Zepeng Yao, Shannon Dibble e Xian-ping Dong do Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento da UM; Ting Yu e Andrew Lieberman do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da UM; e Hollis Showalter do Núcleo de Química Medicinal de Vahlteich no Departamento de Química Medicinal da Faculdade de Farmácia da UM.

O trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e da Fundação ML4.

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